環球速訊：Eur J Med Chem：發現一種有望治愈HIV感染的DAG-lactone衍生物

在一項新的研究中，來自日本東京醫科大學等研究機構的研究人員在我們治療HIV-1感染的能力方面邁出了重要而有希望的一步。相關研究結果發表在2023年8月的European Journal of Medicinal Chemistry期刊上，論文標題為“Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity”。

為了欣賞他們的成就，我們必須首先了解一下為什么HIV-1感染難以消除。雖然HIV-1復制可以通過抗逆轉錄病毒療法（ART）進行抑制，但是這種通常以組合藥物的形式進行給送的療法無法完全治愈HIV-1感染。

(相關資料圖)

這是因為HIV-1在細胞中形成了潛伏性感染，這時這種病毒仍然存在但不活躍，因此對藥物治療不敏感。根除潛伏的HIV-1是治愈HIV感染的主要障礙，如今，在這項新的研究中，這些作者確定了一種化合物，可以激活并根除這些潛伏的HIV病毒庫。

潛伏逆轉劑（latency reversing agent, LRA）是逆轉這種潛伏過程并導致HIV病毒激活的藥物，可用于對付HIV的“激活并殺死（shock and kill）”方法中。LRA重新激活了潛伏的HIV病毒庫，然后后者可以被患者的免疫系統殺死。然而，雖然以前使用LRA顯示了遭受HIV潛伏感染的細胞的重新激活，但沒有觀察到潛伏的HIV病毒庫數量的減少。

在這項新的研究中，這些作者專注于YSE028，即一種叫做DAG-lactone的分子的衍生物。這些分子已經被研究用于治療癌癥和阿爾茨海默病。YSE028激活了一種叫做“蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）”的蛋白，這種蛋白被證明具有逆轉HIV潛伏的活性，并且對細胞沒有顯示出明顯的毒副作用。

圖片來自European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449。

論文第一作者Takahiro Ishii解釋說，“我們以前的一項研究已表明，YSE028能夠導致潛伏感染HIV-1的細胞重新激活，并隨后誘導半胱天冬酶（caspase）介導的細胞死亡。因此，我們探索了結構類似的YSE028化學衍生物，它們具有更大的潛伏逆轉活性。”

他們使用了一種叫做J-Lat 10.6的細胞系，它們潛伏感染了HIV-1，并且經過基因改造后在激活時表達綠色熒光蛋白（GFP）。這種綠色熒光可以被觀察到，因此可以識別被激活的細胞。他們開發出的許多化學衍生物未能顯示出明顯的潛伏逆轉活性，但“化合物2”顯示出比YSE028高約10倍的潛伏逆轉活性。

他們還能夠確定影響這種分子多種性質的特征，如與PKC結合的親和力和對被某些影響化合物穩定性的酶分解的抵抗力。

論文通訊作者Hirokazu Tamamura解釋說，“我們的數據對于設計激活PKC的DAG-lactone衍生物將具有高度的參考價值，這可能是HIV治療的關鍵。”

使用這些新發現的DAG-lactone衍生物，與抗HIV藥物和其他LRA相結合，可能使我們更接近于完全治愈HIV-1感染。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Takahiro Ishii et al. Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449.

2. Team identifies molecular compound that shows promise in the fight against HIVhttps://medicalxpress.com/news/2023-06-team-molecular-compound-hiv.html

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