【世界快播報】Nat Commun：科學家有望利用新型WNT信號通路來恢復機體大腦血腦屏障的功能

每個人心中都有一個保鏢，即血腦屏障，其是血管和大腦其它部分之間的一層細胞，能將毒素、病原體和其它可能破壞大腦珍貴灰質組織的不良物質“踢”出去；當保鏢失去警惕，一種不良的因素穿過血腦屏障后就會發生多種情況，侵入血腦屏障的癌細胞就能發展成為腫瘤組織，而當太多白細胞滑過血腦屏障，導致對大腦神經的保護層發生自身免疫攻擊，從而阻礙其與機體其它部分相互交流時，就會引發多發性硬化癥。

近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上題為“Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice”的研究報告中，來自斯坦福大學醫學院等機構的科學家們通過研究有望利用一種新型的WNT信號通路來恢復大腦的血腦屏障。研究者表示，血腦屏障的滲漏是多種腦補疾病發生的共同途徑，因此，能夠封堵住滲透的血腦屏障一直是醫學界科學家們長期追尋的目標，目前修復血腦屏障的方法仍未得到充分的研究，這篇文章中，研究人員就描述了一種有望恢復這一屏障正常功能的新型療法。

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研究者Calvin Kuo說道，我們已經評估了一類新型治療性分子用于治療滲漏的血腦屏障，此前并沒有專門針對血腦屏障的治療性手段；文章中，研究人員通過研究WNT信號開始了他們的探索，WNT信號是細胞用來促進組織再生和傷口愈合的特殊交流通路，WNT信號能通過促進排列在血管中的細胞間的交流溝通從而維持血腦屏障的功能。有很多歷史數據表明，WNT信號通路對于維持血腦屏障的功能非常重要，這樣研究人員就能檢測WNT信號通路，其能通過選擇性地結合一種名為“卷曲受體”（frizzled receptor）的受體來開啟血腦屏障中的特殊信號。

長期以來，科學家們一直在關注卷曲受體，其是能開啟WNT信號通路用于血腦屏障療法的蛋白受體，因為小鼠機體中卷曲受體基因突變會誘發血腦屏障的功能異常。很多不同的分子都能與卷曲受體結合，因此為了縮小對潛在治療性分子的尋找范圍，研究人員僅選擇了能特異性靶向作用位于大腦血管中的目標細胞的分子進行深入研究。

科學家有望利用新型WNT信號通路來恢復機體大腦血腦屏障的功能。

圖片來源：Nature Communications(2023). DOI:10.1038/s41467-023-37689-1

研究者Chris Garcia指出，我們在實驗室中開發了一種治療性的WNT通路原型分子，其中包括一種能激活卷曲受體FZD4的分子，基于此前的研究，研究人員開發出了名為L6-F4-2的分子，其是一種FZD4結合分子，在激活WNT信號通路的效率是其它FZD4結合子的100倍。當研究人員以更高的速率激活WNT信號時，他們觀察到了血腦屏障強度的增加。于是研究人員想通過研究當卷曲受體天然分子鑰匙缺失時到底會發生什么，以及是否能利用L6-F4-2來成功替代它，隨后他們轉向了對諾里病(Norrie disease,ND)進行研究，其是一種導致血-視網膜屏障滲漏的遺傳性異常疾病；血-視網膜屏障對眼睛的功能與血腦屏障對大腦的功能相同，在諾里病中，視網膜（眼睛后部的感光細胞層）中血管的發育會受阻，從而導致血管連接滲漏，發育不正常以及失明的發生。

諾里病是由NDP基因的突變所致，該基因能提供指令來制造名為Norrin的蛋白，而該蛋白是配合FZD4受體的鎖以及開啟其表達的鑰匙；在對小鼠的研究中，該基因處于失活狀態，而且該鑰匙的缺失會導致血-視網膜屏障滲漏以及患者失明，于是研究人員利用L6-F4-2來代替蛋白Norrin進行研究，當L6-F4-2代替了Norrin后，小鼠機體的血-視網膜層就能得到恢復，研究人員知道，由于其能對血管進行成像，且發現其要比治療前更加密集而且滲漏更少，同時他們還表明，對于小鼠小腦周圍的血腦屏障（負責肌肉協調的關鍵區域）而言，L6-F4-2就能取代Norrin并激活WNT信號通路。隨后研究人員想研究一種更為常見的人類疾病—缺血性中風，在這種情況下，血管和血腦屏障的功能會被破壞，而參與細胞交流溝通的液體、血液和炎性蛋白會滲透到大腦中，研究者發現，相比中風未治療的小鼠而言，L6-F4-2能降低機體中風的嚴重程度，并改善小鼠的生存情況，更為重要的是，L6-F4-2還能逆轉中風后大腦血管的滲漏情況。

與未進行治療的小鼠相比，L6-F4-2治療小鼠后會增加其中風后的存活率，這一研究結果表明，在小鼠機體中，血腦屏障的功能或許能通過激活FZD受體和WNT信號通路的藥物來恢復，由于多種疾病都有血腦屏障功能異常的起源，研究者Kuo對于其它多種神經性疾病的治療潛力表示非常興奮，比如阿爾茲海默病、多發性硬化癥和大腦腫瘤等。他表示，我們希望這將是開發新一代藥物來修復大腦血腦屏障的第一步，我們所利用的策略和分子靶點或許與目前的藥物會非常不同。

綜上，本文研究結果表明，在缺血性血腦屏障功能異常期間，一種生物工程化的FZD4選擇性WNT替代物或許具有系統性的療效，其或有望適用于以血腦屏障功能異常為主要特征的成年人中樞神經系統疾病的治療。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jie Ding,Sung-Jin Lee,Lukas Vlahos, et al. Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice, Nature Communications(2023). DOI:10.1038/s41467-023-37689-1

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