當(dāng)前觀察：小核酸藥物：MIR-22基因治療通過促進(jìn)抗腫瘤免疫和增強(qiáng)代謝治療肝癌

肝細(xì)胞癌是由肥胖程度增加引起的一種新的健康負(fù)擔(dān)。然而，目前尚缺乏治療肝細(xì)胞癌的最佳療法。酪氨酸激酶抑制劑包括索拉非尼、lenvatinib、regorafenib和Cabozantinib，已被用作不能切除的肝癌患者的一線或二線藥物。

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然而，這些藥物都與相當(dāng)大的毒性和較差的生活質(zhì)量結(jié)局有關(guān)，而S的生存益處僅限于幾個月。盡管免疫療法在不同類型癌癥的治療中取得了革命性的進(jìn)展，但肝細(xì)胞癌的治療效果很差。因此，迫切需要確定新的肝細(xì)胞癌治療方案。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.04.019.

近日，來自加州大學(xué)的研究者們在Molecular Therapy雜志上發(fā)表了題為“miR-22 gene therapy treats HCC by promoting anti-tumor immunity and enhancing metabolism”的文章，該研究揭示了MIR-22基因治療通過促進(jìn)抗腫瘤免疫和增強(qiáng)代謝治療肝癌。

MicroRNA-22(miR-22)可由具有代謝和免疫作用的有益代謝物誘導(dǎo)，包括維甲酸、膽汁酸、維生素D3和短鏈脂肪酸。MiR-22的抑瘤作用已被提出，但miR-22是否治療原位肝細(xì)胞癌(HCC)尚未確定。MiR-22在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中的作用也鮮為人知。

本研究數(shù)據(jù)顯示，由8型腺相關(guān)病毒攜帶的miR-22有效地治療了肝癌。與FDA批準(zhǔn)的lenvatinib相比，miR-22在沒有明顯毒性的情況下產(chǎn)生了更好的生存結(jié)果。MIR-22抑制低氧誘導(dǎo)因子1(HIF1a)并增強(qiáng)肝細(xì)胞和T細(xì)胞中的維甲酸信號。

此外，miR-22治療改善了新陳代謝，減少了炎癥。在肝臟中，miR-22通過減少HIF1a在RORC和IL17A基因中的占位，減少了產(chǎn)生IL17的T細(xì)胞的豐度，并抑制了IL17信號。相反，增加IL17信號可改善miR-22的抗肝癌作用。此外，miR-22擴(kuò)大了細(xì)胞毒性T細(xì)胞，減少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。

此外，耗盡細(xì)胞毒性T細(xì)胞也取消了miR-22的抗肝癌作用。在患者中，與miR-22低肝癌相比，miR-22高肝癌上調(diào)了代謝途徑，降低了IL17促炎信號。總之，miR-22基因治療可以成為治療肝癌的一種新的選擇。

miR-22通過誘導(dǎo)代謝和調(diào)節(jié)T細(xì)胞重新編程來治療肝癌

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.04.019.

有趣的是，腸道樹突狀細(xì)胞中RA的合成是由乙醛脫氫酶ALDH1A控制的，該酶的表達(dá)是由HDAC抑制劑誘導(dǎo)的，如丁酸和丙酸，這是miR-22的誘導(dǎo)劑。因此，單鏈脂肪酸和類風(fēng)濕因子信號之間存在交互作用。

總之，本研究顯示，SCFAs和視黃醇的代謝途徑在肝細(xì)胞癌中都減少了，但在miR-22處理后被誘導(dǎo)。MiR-22在腸道微生物群調(diào)控中的作用尚不清楚。這些數(shù)據(jù)表明，腸道中發(fā)現(xiàn)的相互交織的信號通路影響肝臟健康。在腸道-肝臟軸上靶向這些通路可能為治療肝癌提供新的治療選擇。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Ying Hu et al. miR-22 gene therapy treats HCC by promoting anti-tumor immunity and enhancing metabolism. Mol Ther. 2023 Jun 7;31(6):1829-1845. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.04.019.

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